Iniciando com o trompete já aos 8 anos de idade, Metheny trocou para a guitarra ao 12 anos. Aos 15 anos, já estava trabalhando com os melhores músicos de jazz do Kansas, adquirindo experiência em bandas já muito jovem. Seu primeiro sucesso na cena internacional do jazz foi em 1974. Com o lançamento de seu primeiro álbum, Bright Size Life (1975), segundo a crítica, ele reinventara "o som tradicional da guitarra jazz" para uma nova geração de guitarristas. Durante sua carreira, continuou a redefinir o género utilizando novas tecnologias e trabalhando constantemente para refinar sua capacidade sonora e de improvisação no seu instrumento.
Planejando sua carreira com sabedoria, trabalhou primeiro com uma gravadora de grande prestígio na música moderna (ECM), depois em uma gravadora de inclinações pop (Geffen) e finalmente com a multi-nacional (Warner Bros). Flertou com o jazz-rock, com grande sucesso, e chegou mesmo a ter videoclipes exibidos na rede MTV. Segundo os críticos Richard Cook e Brian Morton, "Metheny tornou-se uma figura-chave na música instrumental dos últimos 20 anos".
Durante os anos, atuou com músicos tão diversos como Steve Reich, Ornette Coleman, Herbie Hancock, Jim Hall, Milton Nascimento eDavid Bowie. Formou uma parceria de composição com o tecladista Lyle Mays por mais de vinte anos - uma parceria que foi comparada às de Lennon/McCartney e de Ellington/Strayhorn por críticos e por ouvintes igualmente. O trabalho de Metheny inclui composições para guitarra solo, instrumentos elétricos e acústicos, grandes orquestras, e peças para ballet, com passagens que variam do jazz moderno aorock e ao clássico.
Metheny atuou também na área academica como professor de música. Aos 18, foi o professor mais novo de sempre na universidade deMiami. Aos 19, transformou-se no professor mais novo de sempre na Universidade de Berkeley de música, onde recebeu também o título de doutor honorário vinte anos mais tarde (1996). Ensinou também em workshops de música em várias partes do mundo, desde o Dutch Royal Conservatory ao Thelonius Monk Institute of Jazz. Foi também um dos pioneiros da música eletrônica, e foi um dos primeiros músicos do jazz que tratou o sintetizador seriamente. Anos antes da invenção da tecnologia de MIDI, Metheny usava o Synclavier como uma ferramenta de composição . Também tem participação no desenvolvimento de diversos novos tipos de guitarras tais como a guitarra acústica soprano, a guitarra de 42-cordas Pikasso, a guitarra de jazz Ibanez Pm-100, e uma variedade de outros instrumentos feitos sob encomenda.
Metheny é um músico que estuda e escreve muito, está aberto a inúmeras influências, e principalmente toca e grava muito. Nesse processo, atira em várias direções, e é inegável que acaba produzindo alguns trabalhos de caráter mais comercial, ainda que agradáveis e perfeitamente bem executadas.
Durante anos, Metheny ganhou vários concursos como o "melhor guitarrista de jazz" e prêmios, incluindo discos de ouro para os álbuns Still Life (Talking), Letter from Home e Secret Story. Ganhou também quinze prêmios Grammy Awards sobre uma variedade de categorias diferentes incluindo "Best Rock Instrumental", "Best Contemporary Jazz Recording", "Best Jazz Instrumental Solo", "Best Instrumental Composition". O Pat Metheny Group ganhou sete Grammies consecutivos em sete álbums consecutivos.
Metheny dedica-se a maior parte de sua vida em turnes e viagens, e calcula uma média entre 120 à 240 viagens por ano desde 1974. Continua a ser uma das estrelas mais brilhantes da comunidade do jazz, dedicando tempo aos seus próprios projetos, a novos músicos e aos veteranos, ajudando-lhes a alcançar suas audiências tão como realizar suas próprias visões artísticas.
